Хромосомные патологии плода что это такое, на каких сроках выявляются, необходимые анализы

Почему происходят мутации

— Я знаю семью, где родители абсолютно здоровы. У них двое полноценных детей. Была счастливая семья. И вдруг родился третий ребенок с болезнью Дауна. Причем в роду ни по линии отца, ни по линии матери никогда не было такой наследственной патологии. Как такое могло случиться?

— Это спонтанная хромосомная мутация. Она возникает при слиянии половых клеток, в которых присутствует лишняя 21-я хромосома. Ее мог принести сперматозоид или же она в яйцеклетке осталась.

— Почему вдруг происходят такие мутации? Влияет ли на это наш образ жизни?

— Конечно, влияет. Когда человек проживает в экологически неблагоприятных территориях, работает с агрессивными средами — сталкивается с вредностями физического, биологического или химического характера, то повышается вероятность мутаций, а следовательно, и рождение ребенка с хромосомной или моногенной патологией.

— А курение и алкоголь могут стать причиной генных мутаций?

— Генетики в этом плане всегда были осторожны. На сегодняшний день объективных данных о том, что непосредственно прием алкоголя оказывает яркое мутагенное действие, пока нет. Однако если говорить о тератогенезе — когда женщина во время беременности принимает спиртное, то это приводит к умственной отсталости ребенка.

В отношении табака ситуация следующая. Сейчас в медицинской генетике появилась новая отрасль, так называемая эпигенетика. Она связана с изучением структурных особенностей наследственного аппарата, в частности, хромосом. Ученые установили: нуклеотидную последовательность в хромосомах курение табака не меняет, но удар наносится по биохимии генома. Что самое интересное и печальное, нарушается метелирование хромосом. Это биохимический процесс, который, грубо говоря, сохраняет последовательность генов, связывает их и осуществляет между ними связь. И вот этот процесс в результате табачной интоксикации претерпевает изменения.

Бензпирен, накапливаясь в организме с каждой выкуренной сигаретой, приводит к тому, что взаимодействия между генами у курильщиков нарушаются со всеми вытекающими отсюда негативными последствиями. Геном вроде бы целый, но функционирует неправильно. В результате возникает предрасположенность к онкологии, бронхиальной астме и другим заболеваниям. И мало того, неправильная закладка генома передается по наследству через поколение. Дочка у мамы-курильщицы еще может родиться здоровой, а внуки уже появятся на свет с какими-то отклонениями.

И еще один немаловажный факт. Если женщина курит или часто находится в задымленном помещении (так называемое пассивное курение), в первую очередь это влияет на здоровье мальчиков. В некоторых случаях пассивное курение оказывает даже более негативное воздействие на плод. В Великобритании проводились большие исследования, изучали у детей наличие генной патологии. Сравнивали мальчиков, которые жили в обычных семьях, и тех, которые пребывали в состоянии пассивного курения. Первый пик патологий генома у них пришелся на три года, а второй пик — догадайтесь сами….

— Когда начали курить?

— Правильно, когда они сами начали курить: 13—14 лет. Данные говорят за себя…

– На какие наследственные заболевания могут обследоваться семейные пары? — Сегодня в России можно протестировать будущих родителей более чем на 230 наследственных заболеваний. В лаборатории нашего перинатального центра мы делаем тесты на муковисцидоз, невральную миотрофию первого типа, можем определить молекулярно-генетическим методом предрасположенность к тромбофилии, нарушению фалатного цикла, которое приводит к рождению ребенка с пороками головного и спинного мозга. Чтобы сделать тесты на другие редкие заболевания, не обязательно ехать в Москву. Наши специалисты могут взять кровь здесь, на месте. Ее просто капают на особый бланк, высушивают и отправляют специальным письмом в медико-генетический центр в Москву. В прошлом году одной семейной паре мы сделали таким образом множество тестов. У них родился ребенок с редчайшим заболеванием. Он умер. В результате исследований супруги были определены как носители этого заболевания. Генетический риск у них был в пределах 25 процентов, но они все же решили родить еще одного малыша.

Женщина забеременела, ее госпитализировали, пришлось делать забор крови плода, потому что заболевание уж очень редкое. Отец — на самолет и в Москву. Там генетики работали почти неделю с этой кровью и признали, что плод здоровый. Причем родился абсолютно здоровый ребенок. Он не унаследовал мутации ни от матери, ни от отца. Попались здоровые хромосомы. – Каков риск родить больного ребенка? — Если в роду никогда не встречалось какой-то грубой наследственной патологии, связанной с дефектом гена, то вероятность рождения здорового или больного ребенка примерно такая же, как в популяции. На самом деле при каждой беременности есть риск родить ребенка с врожденной патологией, и он оценивается примерно в 3—4%. В эти проценты входят и хромосомная патология, и пороки развития, и моногенные болезни.

Если мы говорим о семьях, где есть наследственные болезни, то риск зависит от того, как наследуется это заболевание. Если это доминантное заболевание и кто-то из родителей болен, то риск 50% и более, и для каждой беременности он вновь 50%. Если речь идет о рецессивном заболевании, когда родители — носители гетерозиготные, то для каждой беременности риск 25%.

Что касается риска по хромосомной патологии, то он для женщин повышается с возрастом. Начиная с 35 лет она возрастает поначалу не очень сильно, а после сорока уже довольно прилично. — Можно ли «вылечить» ущербный ген? — Излечиться от заболевания, которое генетически запрограммировано, на сегодняшний день практически невозможно. Есть подходы к генотерапии, когда стоит вопрос о коррекции конкретного гена, и другие страны делают попытки, иногда даже достаточно успешные, но в России к этому еще даже не приступали. Насколько мне известно, у нас не опробировано ни одного протокола, связанного с генными инженерными технологиями.

Читайте также:  Заболеваемость с временной утратой трудоспособности 3

Вопрос лечения таких заболеваний, как, к примеру, муковисцидоз и мукополисахаридоз, это фактически симптоматическое лечение. То есть мы убираем только симптомы, а не причину. Мы только лишь облегчаем жизнь этих людей, даем им возможность адаптироваться в социуме, некоторые могут даже получить специальность и работу.

Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей

Рис. 1. Зависимость различных нейрокогнитивных показателей у детей (в возрасте от 8 месяцев до 7 лет) от возраста отца (пунктирные линии) и матери (сплошные линии). По вертикальной оси — нейрокогнитивные показатели, по горизонтальной — возраст родителя в момент рождения ребенка. Графики основаны на данных по 33 437 американским семьям. Внесены поправки на возраст и пол ребенка, возраст второго родителя, расовую принадлежность, социоэкономический статус и другие параметры, которые могли бы исказить искомую зависимость. Видно, что большинство нейрокогнитивных показателей снижается с возрастом отца, но не матери. Bayley Mental и Bayley Motor — показатели умственного и физического развития детей, оцененные по шкале Бейли (см. Bayley Scales of Infant Development). Stanford Binet IQ — коээфициент интеллекта по шкале Стэнфорда–Бине (см. Stanford–Binet Intelligence Scales). Graham Ernhart — тест на блочную сортировку Грэма–Эрнхарта. WISC full scale IQ — коэффициент интеллекта по шкале Векслера (WISC — Wechsler Intelligence Scale for Children); см. Тест Векслера. WRAT Reading — тест WRAT (см. Wide Range Achievement Test) на понимание прочитанного. Рисунок из статьи S. Saha et al., 2009. Advanced Paternal Age Is Associated with Impaired Neurocognitive Outcomes during Infancy and Childhood

Исландские генетики провели беспрецедентное по масштабу исследование мутагенеза у современных людей, проанализировав полные геномы 1548 «троек», включающих пару родителей и их потомка. Оказалось, что каждый новорожденный получает в среднем 70 новых мутаций, которых не было у родителей, из которых 80% приносит сперматозоид, и только 20% — яйцеклетка. Подтвердился быстрый рост числа новых мутаций с возрастом отца: каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем 1,5 мутации. Возраст матери тоже влияет на число мутаций у потомства, но не так сильно: каждый год жизни матери обходится потомству в 0,37 дополнительных мутаций. Распределение «материнских» мутаций по геному оказалось неравномерным: в нескольких участках частота их возникновения резко повышена. По-видимому, это связано с тем, что в этих участках чаще всего рвутся хромосомы в стареющих ооцитах. Похожий паттерн распределения материнских мутаций характерен для шимпанзе и горилл, но не для орангутанов. По-видимому, мы унаследовали этот паттерн от ранних представителей больших африканских человекообразных обезьян.

Здоровье и эволюционное будущее человечества во многом зависят от вновь возникающих мутаций, которые в большом количестве присутствуют в геноме каждого новорожденного. Не удивительно, что закономерности мутагенеза у людей привлекают самое пристальное внимание ученых (см. Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры, «Элементы», 28.09.2015).

Ранее было показано, что число новых (отсутствующих у родителей) мутаций в геномах новорожденных быстро растет с возрастом отца. Первые оценки, основанные на небольших выборках, показали, что каждый год жизни отца прибавляет его потомству в среднем примерно две новые мутации (а у шимпанзе — целых три). Это объясняется тем, что клетки-предшественники сперматозоидов (сперматогонии; см. Spermatogonium) делятся в течение всей взрослой жизни. Перед каждым делением геном реплицируется, а при репликации всегда с какой-то вероятностью возникают ошибки — мутации.

Напротив, предшественники яйцеклеток (ооциты) формируются еще в период внутриутробного развития и затем хранятся, не претерпевая митотических делений. Поэтому с возрастом матери число новых мутаций у детей практически не растет. По крайней мере, так считалось до недавних пор, пока генетики имели возможность работать лишь с небольшим количеством полных геномов родителей и их детей (см. У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014).

Связь между возрастом отца и числом новых мутаций у детей, по-видимому, имеет прямое отношение к выявленной в 2009 году отрицательной корреляции между возрастом отца и нейрокогнитивными показателями детей. Дети немолодых отцов в среднем имеют более низкие нейрокогнитивные показатели (рис. 1). С возрастом матери эти показатели обычно не только не снижаются, но даже растут. Здесь, конечно, нужно учитывать, что графики, подобные показанным на рис. 1, хотя и строятся с поправками на разные «осложняющие факторы», такие как социоэкономический статус, всё же не могут учесть все подобные факторы. Рост нейрокогнитивных показателей детей с возрастом матери, заметный на рис. 1, связан не с тем, что у женщин с возрастом становится меньше мутаций в яйцеклетках (это не так), а с тем, что в современном цивилизованном обществе женщины, начинающие рожать рано, уступают женщинам, начинающим рожать поздно, по частотам аллелей, положительно влияющих на когнитивные показатели. У мужчин такая зависимость тоже есть, но выражена слабее (см. Гены, способствующие получению хорошего образования, отсеиваются отбором, «Элементы», 24.01.2017).

Однако в последнее время стали появляться данные, показывающие, что число новых мутаций у новорожденных все-таки растет с возрастом матери, хотя и не так быстро, как с возрастом отца. Это важное уточнение, как и ряд других, стало возможным благодаря удешевлению полногеномного секвенирования, что позволило многократно увеличить объем исследуемых выборок.

В новой статье, опубликованной в журнале Nature, исландские генетики сообщают о результатах изучения рекордного числа «троек», включающих полные геномы обоих родителей и их потомка. Авторы проанализировали 1548 таких троек, причем все геномы были отсеквенированы довольно качественно (с покрытием 35; см. Coverage). Прямое сравнение полных геномов потомка и обоих его родителей — трудоемкий, зато самый надежный способ определить число новых мутаций. В 225 случаях из 1548 в распоряжении исследователей, помимо геномов двух родителей и потомка, имелся также геном представителя следующего (третьего) поколения, то есть потомка потомка. Такие данные позволяют более надежно устанавливать происхождение (отцовское или материнское) новых мутаций представителя второго поколения, потому что эти мутации наследуются внуком или внучкой в составе фрагмента хромосомы, совпадающего с одной из хромосом либо деда, либо бабки.

Читайте также:  Врач рассказал, какой рак передается по наследству - РИА Новости

Авторы обнаружили в общей сложности 108 778 новых мутаций (из них 101 377 — однонуклеотидные полиморфизмы, остальное — инделы; см. Indel). Таким образом, получилось в среднем по 108 778/1548 = 70,3 новых мутации на человека (рис. 2), что совпадает с прежними оценками.

Рис. 2. Число людей с разным количеством новых мутаций. По горизонтальной оси — число новых мутаций, по вертикальной — число людей с таким количеством новых мутаций. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

У 91 «потомка» имелись монозиготные близнецы, чьи геномы тоже были отсеквенированы, чтобы оценить качество проделанной работы (в идеале все новые мутации, найденные у одного близнеца, должны быть обнаружены и у второго). Проверка показала, что в ходе секвенирования было пропущено или ошибочно идентифицировано не более 3% от общего числа реально присутствующих мутаций.

Отцовское или материнское происхождение удалось с максимальной точностью установить для 15 746 мутаций, зарегистрированных в тех тройках, где были данные по «потомкам потомков». Оказалось, что 80,4% новых мутаций имеют отцовское происхождение, то есть люди получают их с геномом сперматозоида. Число «отцовских» мутаций быстро растет с возрастом отца (синяя линия на рис. 3). Каждый год жизни отца прибавляет в среднем по 1,47 новых мутаций его потомкам. Это меньше, чем прежние оценки (около двух). Число мутаций материнского происхождения тоже увеличивается с возрастом матери, но вчетверо медленнее (красная линия на рис. 3) — на 0,37 за год жизни матери.

Рис. 3. Связь числа новых мутаций (DNMs, de novo mutations, по вертикальной оси), полученных от отца (синие) и матери (красные), с возрастом родителя (по горизонтальной оси). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Расчеты, основанные на большем числе новых мутаций (42 961), происхождение которых было установлено с меньшей достоверностью, дали почти такие же результаты (рост на 1,51 в год для отцовских и на 0,37 для материнских мутаций).

Ранее уже было замечено, что отцовские и материнские мутации различаются по своему характеру и распределению по геному. Новое исследование это подтвердило. Так, мутации C > T (замены цитозина тимином) в 1,3 раза чаще встречаются среди материнских мутаций, чем среди отцовских. Мутации T > G и C > A примерно во столько же раз чаще встречаются среди отцовских, чем среди материнских. Некоторые различия обнаружились также в скоростях изменения частоты разных типов мутаций с возрастом родителя (рис. 4).

Рис. 4. Изменение относительной частоты некоторых типов мутаций с возрастом родителя. Обозначения как на рис. 3. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature

Один из самых неожиданных результатов состоит в том, что распределение материнских мутаций по геному оказалось крайне неравномерным (для отцовских мутаций это характерно в меньшей степени). В некоторых участках генома частота встречаемости материнских мутаций резко повышена. Особенно выделяется участок восьмой хромосомы длиной в 20 млн пар оснований, на котором материнские мутации возникают в 4,5 раза чаще, чем в среднем по геному. Особенно сильно (в 12,8 раз) повышена на этом участке частота материнских мутаций типа C > G. В некоторых других участках генома частота таких мутаций тоже заметно повышена. И количество мутаций C > G, и количество кластеров («сгущений») таких мутаций быстро растет с возрастом матери.

Если эти особенности возникновения материнских мутаций появились не вчера, а существуют в течение длительного времени, то в этих участках генома у людей должна быть повышена частота соответствующих однонуклеотидных полиморфизмов (то есть вариабельных нуклеотидных позиций, где у одних людей стоит нуклеотид C, а у других — G). Авторы проверили это предположение по имеющимся геномным данным (не только исландским), и оно полностью подтвердилось. Это значит, что повышенная частота мутаций C > G в этих участках генома свойственна нашему виду уже давно. Но насколько давно? Чтобы это выяснить, исследователи обратились к геномам различных обезьян. Оказалось, что шимпанзе и гориллы схожи с человеком по распределению полиморфизмов C > G, а орангутаны и другие обезьяны — нет. По-видимому, это значит, что выявленная особенность — повышенная частота мутаций C > G в нескольких строго определенных участках генома — появилась у наших предков после их отделения от предков орангутанов, но до отделения от предков горилл. Иными словами, она появилась у ранних представителей африканских больших человекообразных обезьян — african great apes.

Некоторые косвенные признаки (такие как частое расположение соседних материнских мутаций C > G на одной и той же цепи ДНК, а также совпадение регионов с повышенной частотой таких мутаций с регионами частой генной конверсии, не связанной с кроссинговером), указывают на то, что повышенная вероятность материнских мутаций C > G характерна для тех участков, где в стареющих ооцитах часто происходят разрывы двойной спирали ДНК. Эти участки по каким-то причинам рвутся чаще других, а мутации C > G появляются в ходе починки (репарации) двойных разрывов. Напомним, что клетки-предшественники сперматозоидов постоянно делятся, и большинство мутаций в них — это ошибки репликации ДНК. Напротив, клетки-предшественники яйцеклеток (ооциты) не делятся, а на годы и десятилетия «застывают» в профазе I мейоза. Поэтому большинство мутаций в них — это результаты повреждений ДНК, не связанных с репликацией. Возможно, дело тут в особенностях конфигурации хромосом в профазе I мейоза, в прочности разных участков хромосом, в «структурном стрессе», которому подвергаются хромосомы ооцитов в области хиазм, а также в снижении количества когезина в стареющих ооцитах.

Таким образом, исследование существенно уточнило наши представления о закономерностях мутагенеза у людей. При этом оно еще больше запутало и без того сложный вопрос о датировках давних эволюционных событий при помощи молекулярных часов. Из полученных результатов следует, что скорость накопления генетических различий между разошедшимися видами (которая для идеальной работы «молекулярных часов» должна быть постоянной) зависит, помимо прочего, еще и от того, в каком возрасте отцы и матери заводят детей. Авторы рассчитали, что увеличение среднего возраста отцовства на 10 лет привело бы к ускорению мутагенеза (в мутациях за год) на 4,7%. А если на такую же величину повысится средний возраст материнства, то мутагенез, наоборот, замедлится на 9,6%, потому что небольшое увеличение числа мутаций в старых ооцитах будет с лихвой перекрыто замедлением смены поколений. Таким образом, в уравнение молекулярных часов добавились новые неизвестные.

Читайте также:  Меланома почки фото - Все про почки

Источник: Hákon Jónsson, Patrick Sulem, Birte Kehr, Snaedis Kristmundsdottir, Florian Zink, Eirikur Hjartarson, Marteinn T. Hardarson, Kristjan E. Hjorleifsson, Hannes P. Eggertsson, Sigurjon Axel Gudjonsson, Lucas D. Ward, Gudny A. Arnadottir, Einar A. Helgason, Hannes Helgason, Arnaldur Gylfason, Adalbjorg Jonasdottir, Aslaug Jonasdottir, Thorunn Rafnar, Mike Frigge, Simon N. Stacey, Olafur Th. Magnusson, Unnur Thorsteinsdottir, Gisli Masson, Augustine Kong, Bjarni V. Halldorsson, Agnar Helgason, Daniel F. Gudbjartsson & Kari Stefansson. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland // Nature. Published online 20 September 2017. DOI: 10.1038/nature24018.

8 (423) 240-66-69

Единый телефон регистратуры

FISH-диагностика хромосомной патологии плода

Диагноз «замершая беременность» или врожденный порок развития у плода звучит, как гром среди ясного неба. Все в один миг перечеркивается черной полосой. Почему так случилось? Кто виновен?

Причины, вызывающие замершую беременность.

Замершая беременность является частой акушерской проблемой. Считается, что каждая шестая беременность замирает в сроки до 13 недель. Причин возникновения этого может быть много, поэтому каждый такой случай требует индивидуального внимательного подхода и изучения для выяснения причин. Например, остановке развития плода могут способствовать инфекционные заболевания, эндокринные причины, нарушения в системе свертываемости крови (в том числе и вызванные мутациями генов). Одной из самых распространенных причин гибели плода являются хромосомные нарушения (в 60% случаев) – при их наличии срабатывает закон естественного отбора, и сама природа не допускает появления на свет больного ребенка. Хромосомные отклонения могут впервые возникнуть при слиянии сперматозоида и яйцеклетки, а могут и передаваться от отца или матери, которые страдали ими в «скрытой» форме. Считается, что наиболее вероятной причиной замирания второй, третьей и последующих беременностей подряд является генетика.

Причины, вызывающие врожденные пороки развития (ВПР) у плода

К сожалению, рождение ребенка с ВПР стало в наши дни обычным явлением, безусловно, многие из ВПР успешно лечатся, но значительная часть ВПР по-прежнему приводит к инвалидности или к гибели ребенка. Частота ВПР доходит до 5%, т.е. у каждого двадцатого ребенка находится какие-то отклонения. Часть патологии, как правило наиболее грубой, обнаруживают внутриутробно, и обычно родители принимают решение прервать такую патологическую беременность. Но дальше встает вопрос: «В чем была причина возникновения ВПР?» А таких причин может быть три: воздействие терратогенных факторов в ранние сроки беременности, наличие тяжелого генного заболевания и хромосомные отклонения у плода. Считается, что среди множественных врожденных пороков развития (МВПР) хромосомная патология может быть причиной до 60%, а при изолированных пороках до 6% патологии. Поэтому многие родители хотят знать, была ли у прерванного плода хромосомная патология или причина ВПР была в воздействии вредных факторов. Знание причины возникновения очень важно для прогноза следующих беременностей, ведь большинство родителей планируют еще беременности и рождение здорового малыша.

В настоящее время только проведение цитогенетические исследования тканей плода (хориона, плаценты, крови из пуповины) открывает единственную возможность выяснить – являлась ли аномалия хромосом у плода причиной замершей беременности.

Виды исследований хромосом

Классическое цитогенетическое исследование – проводится в том случае, когда клетки плода хорошо делятся, оцениваются все 23 пары хромосом, наиболее информативно. Как правило оно проводится до 15 недель беременности и при недавнем замирании беременности или прерывании беременности в связи с выявленным ВПР.

FISH-диагностика – проводится, если в доставленном материале не удается получить делящиеся клетки в нужном количестве (бывает в одном случае из десяти), прошло достаточно большое время после замирания беременности или срок беременности не позволяет исследовать клетки ворсин хориона. Исследуются наиболее частые хромосомные отклонения у плода – трисомии по 13, 18, 21 паре и половым хромосомам (синдромы Патау, Эдвардса, Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера)

Что делать если это случилось с Вами? При поступлении в роддом необходимо проинформировать своего врача акушера-гинеколога о намерении сделать исследование хромосом абортного материала. Предупредить доктора о желании провести анализ необходимо, поскольку требуется специальный забор плодного материала (хориальная ткань должна быть помещена в емкость с физиологическим раствором, кровь из пуповины плода в стерильную пробирку или шприц с гепарином). Желательно также проинформировать лабораторию КМГК (тел.: (423)242-06-90) о планируемой доставке материала.
Следующим этапом является доставка емкости с материалом в цитогенетическую лабораторию. Сделать это необходимо как можно быстрее, т.к. вне организма клетки хориона начинают терять свою способность к делению и становятся непригодными для исследования. Если забор материала (выскабливание) проводилось ночью, то его до утра следует поставить в холодильник, соблюдая температуру +2+8°С (не в морозильную камеру).

Беременность после «замершей беременности» или ВПР плода.
Индивидуальный план обследования назначается врачом акушером-гинекологом. В обязательном порядке необходима консультация врача-генетика, который проинтерпретирует результаты исследования хромосом плода, при необходимости назначит необходимое обследование, выяснит наследственную предрасположенность данной проблемы, а также оценит риск неблагоприятного течения и исхода последующей беременности.

Счастливой Вам беременности и легких родов!

Адрес лаборатории г. Владивосток, ул. Уборевича 30/37, ГБУЗ «ККЦСВМП», КМГК, кабинет 926.
Так же Вы можете записаться на консультацию к врачу-генетику. Тел. регистратуры: (423)242-84-57, 242-98-83.

Ссылка на основную публикацию
Холисал и Метрогил Дента — в чем разница
Правила поведения пациента во время ортодонтического лечения После установки брекет-систем иногда возникает реакция слизистой оболочки полости рта и десен на...
Хлороформ и его влияние на человека — РИА Новости
Горение хлороформа ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ СОЮЗА ССР ОКП 24 1213 0000 Дата введения 1990-01-01 1. РАЗРАБОТАН И ВНЕСЕН Министерством химической промышленности...
Хлорфенамин инструкция по применению, цена и аналоги
Хлорфенамин Состав Соответствует составу комбинированного препарата. Форма выпуска Субстанция – порошок для приготовления лекарственных форм. Фармакологическое действие Антигистаминное, противоаллергическое, седативное....
Холодец из куриных лапок (пошаговый рецепт с фото)
Как приготовить холодец из куриных лапок Добрый день, друзья! Приветствую Вас на своем блоге. Холодец из куриных ножек — готовится...
Adblock detector